はじめに

うつ病に対する薬物療法というと、一般にはSSRIなどの抗うつ薬がよく知られています。こうした従来型の抗うつ薬では、服用を開始してから十分な効果が現れるまでに数週間を要することがあります。

これに対して、ケタミンやシロシビンなどは、投与後比較的短い時間で抗うつ効果が現れる可能性がある治療として研究されています。

ケタミンは主としてグルタミン酸系のNMDA受容体に作用します。一方、シロシビンやLSDに代表されるサイケデリックスは、主としてセロトニン2A受容体（5-HT2A受容体）に作用します。

つまり、両者は薬理学的には異なる場所から作用を始めます。

それにもかかわらず、どちらも比較的速やかな抗うつ作用を示すことがあるため、

「作用する受容体は違うのに、なぜ似たような速効性がみられるのか」

という疑問が生まれます。

2026年、Jonesらは医学誌『Molecular Psychiatry』に、ケタミン、ケタミンの代謝物であるHNK、シロシビン、LSDによって生じる分子レベルの変化を比較し、これらに共通する仕組みを探索した研究を発表しました。

その結果、異なる薬物によって引き起こされる変化の中に共通部分があり、特に神経系と免疫系の相互作用、いわゆる「神経免疫」の働きが重要な候補として浮かび上がりました。

さらに、ケタミンを投与された治療抵抗性うつ病の患者さんでは、治療前の免疫系の状態と抗うつ反応との間にも関連が認められました。

本記事では、2026年にJonesらが発表した『Molecular Psychiatry』掲載論文「Convergent neuroimmune signaling underlying rapid antidepressant response to ketamine and psychedelics」をもとに、ケタミンとサイケデリックスが異なる受容体に作用しながら、なぜ共通した速効性抗うつ作用を示し得るのか、その背景にある神経免疫系の働きについて解説します。

なお、「サイケデリックス」は比較的広い概念ですが、今回の研究で扱われた代表的な薬物はシロシビンとLSDです。本記事では、このようなセロトニン2A受容体に作用する古典的サイケデリックスを中心に解説します。

背景｜ケタミンとサイケデリックスは作用する場所が異なる

ケタミンは主にグルタミン酸系に作用する

脳の中では、神経細胞同士がさまざまな「神経伝達物質」を使って情報をやり取りしています。

その代表の一つがグルタミン酸です。

グルタミン酸は脳の主要な興奮性神経伝達物質であり、記憶、学習、感情、神経可塑性など幅広い脳機能に関わっています。

ケタミンは、このグルタミン酸の受容体の一つであるNMDA受容体を遮断する薬です。

その作用をきっかけとしてAMPA受容体を介したシグナル伝達や、BDNFと呼ばれる神経栄養因子、mTOR系などが変化し、神経細胞同士のつながりを作り替える「神経可塑性」が促進される可能性が考えられています。

サイケデリックスは主にセロトニン2A受容体に作用する

一方、シロシビンやLSDなどの古典的サイケデリックスは、主としてセロトニン2A受容体（5-HT2A受容体）に作用します。

セロトニン2A受容体は大脳皮質などに広く存在し、知覚、認知、感情、自己認識などに関係しています。

この受容体が強く刺激されることで、知覚や意識状態が大きく変化することがあります。

このため、シロシビンやLSDは日本語では従来「幻覚剤」と呼ばれてきました。ただし、近年の医学研究では、単に幻覚を起こす薬という意味ではなく、意識や認知の状態を大きく変化させる薬物群として「サイケデリックス」という言葉が使われることが増えています。

出発点が違うのに、なぜ似た速効性を示すのか

ケタミンとサイケデリックスは、薬理学的にはかなり異なる薬です。

しかし今回の論文では、ケタミンやシロシビンなどの速効性抗うつ薬について、治療抵抗性うつ病の患者さんのおよそ40〜50％が初回投与後1日以内に臨床的反応を示すことが、これまでの研究から報告されていると紹介されています。

ここでいう「治療反応」とは、研究によって定義が異なりますが、多くの場合はうつ症状の評価尺度が一定以上改善することを意味します。

つまり、ケタミンとサイケデリックスには、

最初に作用する受容体は違うものの、その後の脳内変化のどこかで共通する経路に合流しているのではないか

という可能性があります。

今回の研究は、まさにこの共通経路を探そうとした研究です。

背景｜うつ病では「脳」と「免疫系」が互いに影響している

免疫系という言葉を聞くと、細菌やウイルスから身体を守る仕組みを思い浮かべる方が多いと思います。

しかし現在では、免疫系は感染症だけに関係しているわけではなく、脳の働きとも密接に相互作用していることが分かっています。

サイトカインとは何か

今回の研究を理解するうえで重要なのが「サイトカイン」です。

サイトカインとは、免疫細胞などが放出する小さなタンパク質で、細胞同士が情報交換するための「メッセージ」のような役割を果たします。

たとえば、

  • IL-7
  • IL-15
  • IL-4
  • IFN-γ
  • MCP-1

などが今回の研究に登場します。

これらはそれぞれ異なる免疫細胞の活動や炎症反応を調節しています。

うつ病と免疫系の関係

これまでの研究から、うつ病の患者さんの一部では、炎症や免疫系に関係する物質の変化がみられることが分かっています。

また、身体の炎症反応が脳に影響を与えると、疲労感、意欲の低下、食欲の変化、睡眠の変化など、うつ病と一部重なる症状が現れることもあります。

ただし、

「うつ病は炎症が原因で起こる病気である」

と単純に考えることはできません。

うつ病には、神経伝達物質、神経可塑性、ストレス反応、遺伝的要因、心理社会的要因など多くの要素が関係しています。

免疫系はその中の一つであり、特に一部の患者さんでは重要な役割を持つ可能性がある、と考える方が適切です。

神経系と免疫系が互いに影響する仕組みを、神経免疫（neuroimmune）と呼びます。

今回の研究では、この神経免疫系が、ケタミンとサイケデリックスに共通する作用の一つではないかと考えられました。

研究方法｜神経細胞と患者さんのデータを組み合わせて共通する変化を探した

今回の研究は、一つの臨床試験だけを解析したものではありません。

細胞実験、脳脊髄液、血液検査、脳機能検査など、複数のデータを組み合わせています。

まず研究者らは、治療抵抗性うつ病の患者さん5人と健康な人5人から作製したiPSC由来の神経細胞を使用しました。

iPSCとは、一度成熟した身体の細胞を、さまざまな細胞に変化できる状態へ戻した「人工多能性幹細胞」です。今回の研究では、そこから大脳皮質の神経細胞を作製しています。

これらの神経細胞に、

  • ケタミン
  • ケタミンの代謝物である（2R,6R）-HNK
  • シロシビン
  • LSD

をそれぞれ作用させ、24時間後にどの遺伝子の働きが変化しているかを比較しました。

さらに、健康な人9人にケタミンを静脈投与した過去の研究で得られていた脳脊髄液のタンパク質データとも比較しました。

臨床データについては、治療抵抗性うつ病の患者さん39人と健康な人25人が参加した、ケタミン0.5 mg/kgと生理食塩水によるプラセボを比較した試験のデータが解析されています。

血液の遺伝子発現、血液中のサイトカイン、さらにMEGという検査による脳活動などを組み合わせて解析しました。

重要なのは、シロシビンやLSDを治療抵抗性うつ病の患者さんに投与して、ケタミンと直接比較した研究ではないという点です。

サイケデリックスとの共通性については、主として神経細胞に薬物を作用させた実験から検討されています。

結果｜ケタミンとサイケデリックスに共通する免疫関連の変化がみつかった

最初に研究者らが調べたのは、4種類の速効性抗うつ薬によって神経細胞の遺伝子にどれくらい似た変化が起きるかという点です。

すると、ケタミン、HNK、シロシビン、LSDによる遺伝子発現の変化には強い類似性が認められました。

変化した遺伝子のパターンを薬物同士で比較した相関係数は0.70〜0.88で、異なる受容体に作用する薬物にもかかわらず、下流ではかなり似た遺伝子発現の変化が起きていました。

さらに、神経細胞でみられた変化と、実際に人へケタミンを投与した後の脳脊髄液でみられたタンパク質の変化を比較しました。

その結果、神経細胞で変化した遺伝子のうち、脳脊髄液でも対応するタンパク質が変化していた割合は、

  • シロシビン：46.5％（46/99）
  • HNK：44.4％（28/63）
  • LSD：40.3％（56/139）
  • ケタミン：33.3％（2/6）

でした。

ここで重要なのは、単に「同じ遺伝子がいくつか変化した」というだけではありません。

研究者らがこれらの分子のつながりを解析すると、103種類のタンパク質からなる共通ネットワークが浮かび上がりました。

その中心にあったのが、IL-15やMCP-1などの免疫系に関係する分子でした。

一方で、このネットワークには免疫系だけではなく、神経細胞同士の情報伝達、インスリンシグナル、葉酸代謝などに関連する分子も含まれていました。

つまり、

ケタミンとサイケデリックスは異なる受容体に作用するものの、その後に生じる分子変化の一部では、共通する神経免疫系のネットワークに合流している可能性

が示されたことになります。

結果｜ケタミン治療への反応には治療前の免疫状態も関係していた

次に研究者らは、この神経免疫系の違いが、実際のケタミン治療効果と関係しているかを調べました。

うつ症状はMADRSで評価された

今回の研究では、うつ症状をMADRS（Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale：モンゴメリー・アスベルグうつ病評価尺度）によって評価しています。

MADRSは、抑うつ気分、意欲低下、睡眠、食欲、悲観的思考などの症状を医療者が評価する尺度です。

点数が高いほどうつ症状が重く、治療によって点数が下がるほど症状が改善したと判断します。

今回、ケタミン投与24時間後にMADRSが治療前より50％以上低下した患者さんを「レスポンダー（治療反応あり）」と定義しました。

血液の遺伝子発現を詳細に調べることができた治療抵抗性うつ病の患者さん16人のうち、6人がレスポンダー、10人が非レスポンダーでした。

治療前から免疫系に違いがあった

興味深いことに、ケタミンがよく効いた患者さんと効かなかった患者さんでは、治療を受ける前から免疫関連の遺伝子発現に違いがみられました。

レスポンダーでは、非レスポンダーに比べてIL-15に関係するシグナルが低く、B細胞に関係するシグナルが高い状態でした。

そして、ケタミン投与後には、この違いが大きく反転する方向に変化していました。

つまり、単純に「炎症が高い人ほどケタミンが効く」「免疫活動が低い人ほど効く」という話ではありません。

むしろ、複数の免疫経路のバランスが治療反応と関係している可能性が示されています。

サイトカインの「比率」も治療反応と関連していた

さらに研究者らは、血液中の複数のサイトカインを測定しました。

特に注目されたのが、

MCP-1／IL-7

と

IL-4／IFN-γ

という二つの比率です。

治療前のMCP-1／IL-7比が高いほど、ケタミンへの反応が弱い方向との関連が認められ、

一方、治療前のIL-4／IFN-γ比が高いほど、ケタミンへの反応が良い方向との関連が認められました。さらに治療前から投与後3日目までを含めて解析しても、同じ方向の関連が確認されました。

この研究だけから「血液検査の値がいくつならケタミンが効く」と判断することはできませんが、治療前の免疫状態によってケタミンへの反応性が異なる可能性を示した点は重要です。

結果｜免疫系の変化は脳の活動とも関連していた

今回の研究では、血液だけでなく、MEGという方法を使って脳の活動も調べています。

MEGとは何か

MEGは脳磁図（magnetoencephalography）と呼ばれる検査です。

神経細胞が活動すると、ごく小さな磁場が発生します。

MEGでは、この磁場を頭の外から測定することで、脳のどの領域がどのようなリズムで活動しているのかを調べることができます。

今回特に注目されたのが、ガンマ波です。

ガンマ波とは、おおむね30〜50Hz程度の比較的速い脳活動で、情報処理や神経細胞同士の同期などと関連しています。

IL-7とガンマ波に関連がみられた

治療前には、血液中のIL-7濃度が高いほど、脳全体でガンマ波活動が強いという関連が認められました。

特に治療抵抗性うつ病の患者さんでは、視床、島皮質、線条体などで非常に強い関連が認められました。

そしてケタミン投与後には、この関係が反転しました。

IL-7が高い患者さんほど、今度は大脳皮質の広い範囲でガンマ波が低下する方向の関連がみられました。

特に、

  • 内側前頭前野
  • 後部帯状回
  • 楔前部
  • 前帯状回

など、デフォルトモードネットワーク（DMN）に含まれる領域で変化が目立ちました。

デフォルトモードネットワークは、外部の課題に集中していないときや、自分自身について考えているときなどに活動する脳ネットワークです。

うつ病では、このネットワークの働きや他の脳ネットワークとの関係に変化がみられることがあります。

今回の結果は、免疫系の状態と脳活動が独立して存在しているのではなく、ケタミン治療によって両者の関係そのものが変化している可能性を示しています。

考察｜「炎症を抑える」のではなく、神経と免疫のバランスを組み替えている可能性がある

今回の結果を、

「ケタミンやサイケデリックスは炎症を抑えるからうつ病に効く」

と解釈するのは適切ではありません。

今回の研究で重要なのは、単一の炎症物質が一方向に下がったという結果ではなく、IL-7、IL-15、MCP-1、IL-4、IFN-γなど、複数の免疫シグナルの間に治療反応と関係するパターンがみられたことです。

特に研究者らは、IL-7とIL-15を中心とした免疫系のバランスが、治療によって再調整される可能性を重視しています。

これは、エアコンで単純に室温を「下げる」というよりも、気温や湿度、風量、風向など複数の設定を調整して室内環境全体を整えることに近いかもしれません。

免疫系には炎症を促進する作用だけでなく、炎症を抑える作用、免疫細胞を活性化する作用、別の場所へ移動させる作用など、多数の働きがあります。

そのため、ケタミンによって起こる変化も「免疫を強くする」「弱くする」という一方向の変化ではなく、免疫系の状態を別のバランスへ移行させている可能性があります。

考察｜ケタミンとサイケデリックスは「異なる薬だが、途中から似た変化を起こす」可能性がある

今回の論文の最も興味深い点は、ケタミンとサイケデリックスを一つの枠組みで捉えようとしていることです。

ケタミンはNMDA受容体、シロシビンやLSDは主として5-HT2A受容体に作用します。

したがって、これらを「同じ仕組みで効く薬」と考えることはできません。

しかし今回、iPSC由来神経細胞では、4種類の薬物による遺伝子発現のパターンが相関係数0.70〜0.88という比較的高い類似性を示しました。

さらに、その共通部分を人の脳脊髄液の変化と照合すると、IL-15やMCP-1を中心とする免疫シグナルが重要な位置を占めていました。

道路にたとえるなら、

ケタミンとサイケデリックスは別々の入口から出発するものの、途中から同じ幹線道路の一部を通っている可能性がある

というイメージです。

この「幹線道路」の候補として、今回の研究では神経免疫系が浮かび上がりました。

速効性抗うつ作用は一つの受容体だけでは説明できない可能性がある

ケタミン研究では、NMDA受容体、AMPA受容体、BDNF、mTOR、神経可塑性などが長く研究されてきました。

サイケデリックスでは、5-HT2A受容体を起点とした神経可塑性や脳ネットワークの変化が注目されています。

今回の結果を考えると、これらは互いに全く別の現象ではなく、

神経伝達物質 → 細胞内シグナル → 神経可塑性 → 免疫系 → 脳ネットワーク

といった複数の階層が相互に影響しながら、速効性抗うつ作用につながっている可能性があります。

これは、ケタミンやサイケデリックスの作用を「特定の一つの受容体に作用するから効く」とだけ説明するよりも、より複雑な見方です。

一方で、この複雑さこそが、異なる薬物に共通した速効性を理解する鍵になる可能性があります。

この研究の限界｜共通する仕組みが速効性の原因と証明されたわけではない

今回の研究は、細胞、脳脊髄液、血液、脳活動という複数のレベルから同じ仮説を検討している点が特徴です。

一方で、結果を解釈する際にはいくつか重要な限界があります。

サイケデリックスとケタミンを患者さんで直接比較した研究ではない

最も重要な点です。

今回の研究で、治療抵抗性うつ病の患者さんに実際に投与され、治療反応との関係が詳しく調べられたのはケタミンです。

シロシビンとLSDについては、主としてiPSC由来神経細胞に薬物を作用させて、遺伝子発現を調べています。

したがって、

「ケタミンとサイケデリックスを患者さんに投与したところ、同じ免疫変化が確認された」

という研究ではありません。

サイケデリックスについて、今回見つかった神経免疫シグナルが実際の患者さんでも同じように変化するのかは、今後確認する必要があります。

細胞実験や脳脊髄液の対象人数は少ない

iPSCの解析には、治療抵抗性うつ病の患者さん5人と健康な人5人から得られた細胞が使用されました。

脳脊髄液の解析は健康な人9人のデータです。

さらに、iPSCの提供者は女性のみでした。

そのため、すべてのうつ病患者さんに同じ結果が当てはまるとは限りません。

一部の遺伝子解析は探索的である

今回の研究では、できるだけ多くの候補を拾い上げるため、一部の遺伝子発現解析では比較的緩やかな統計基準が用いられています。

研究者らも、この部分については仮説を作るための探索的解析と位置づけています。

その代わり、血液、脳脊髄液、MEGなど別の方法で同じ方向の結果が得られるかを確認することで、偶然の結果である可能性を減らそうとしています。

「神経免疫が変化するから速く効く」とはまだ証明されていない

今回の研究では、神経免疫シグナルとケタミンへの治療反応との関連が確認されました。

しかし、関連があることと、原因であることは同じではありません。

神経免疫系の変化が抗うつ効果を直接引き起こしている可能性もあれば、ケタミンによって脳の状態が変化した結果として免疫系にも変化が生じている可能性もあります。

また、両方が相互に影響している可能性もあります。

したがって、今回の研究は、

「ケタミンとサイケデリックスがなぜ速く効くのかを解明した」

というよりも、

「速効性抗うつ作用に共通する可能性のある生物学的経路として、神経免疫系を見つけた」

研究と理解するのが適切です。

現時点で血液検査によってケタミンの効果を予測できるわけではない

MCP-1／IL-7やIL-4／IFN-γといったサイトカイン比が治療反応と関連していたことから、将来的には治療効果を予測するバイオマーカーにつながる可能性があります。

しかし、現在の診療でこれらを測定し、

「この人はケタミンが効く」

「この人には効かない」

と判断できる段階ではありません。

より大規模な研究で同じ結果が再現され、予測精度や実用性が確認される必要があります。

まとめ｜異なる治療に共通する「その先の仕組み」が見え始めている

ケタミンとサイケデリックスは、薬理学的には異なる治療です。

ケタミンは主としてNMDA受容体を介してグルタミン酸系に作用し、シロシビンやLSDなどのサイケデリックスは主としてセロトニン2A受容体に作用します。

それでも、どちらも比較的速やかな抗うつ作用を示すことがあります。

今回の研究では、ケタミン、HNK、シロシビン、LSDを神経細胞に作用させたところ、遺伝子発現変化の類似性は相関係数0.70〜0.88と高く、異なる薬物に共通する分子変化が確認されました。

さらに、人へケタミンを投与した後の脳脊髄液と照合した結果、103種類のタンパク質からなるネットワークが見つかり、その中心にはIL-15やMCP-1などの免疫関連分子が存在していました。

治療抵抗性うつ病の患者さんでは、ケタミン投与24時間後にMADRSが50％以上改善した人とそうでない人で、治療前からIL-15やB細胞に関連するシグナルに違いがありました。

また、MCP-1／IL-7、IL-4／IFN-γといった免疫系のバランスもケタミンへの治療反応と関連していました。

さらに、免疫物質であるIL-7と脳のガンマ波活動との関係が、ケタミン投与によって大きく変化していることも確認されました。

これらの結果は、ケタミンやサイケデリックスの作用を、単に一つの受容体だけで考えるのではなく、

神経伝達物質、神経可塑性、免疫系、脳ネットワークが相互に関係する大きなシステムとして考える必要がある可能性

を示しています。

ただし、今回の研究だけで「神経免疫系の変化が速効性抗うつ作用の原因である」と証明されたわけではありません。また、シロシビンやLSDについては主に細胞レベルでの結果であり、患者さんにおいてケタミンと同じ変化が起こるかは今後の研究課題です。

それでも、異なる作用点を持つケタミンとサイケデリックスが、その先では共通した生物学的経路へ近づいていく可能性を示した点は興味深い結果です。

今回明らかになった神経免疫系の変化は、ケタミンやサイケデリックスの速効性抗うつ作用を理解し、将来的により効果的な治療や個別化医療を開発していくための新しい手がかりになる可能性があります。

参考文献

Jones GH, Gilbert JR, Johnston JN, et al. Convergent neuroimmune signaling underlying rapid antidepressant response to ketamine and psychedelics. Molecular Psychiatry. Online ahead of print. 2026.