はじめに｜うつ病の治療は一つの薬だけで決まるわけではない

うつ病の治療について、「抗うつ薬を飲めば治る」「最初の薬が効かなければ治りにくい」と考えている方もいるかもしれません。

しかし、実際のうつ病治療は、一つの薬の効果だけで決まるものではありません。

薬物療法を行う場合には、まず一種類の抗うつ薬を使用し、その効果と副作用を評価します。十分な改善が得られなければ、別の抗うつ薬への切り替え、現在の抗うつ薬に別の種類の薬を追加する増強療法、別の抗うつ薬を組み合わせる併用療法などを検討します。

それでも十分な改善が得られない場合には、単に薬を増やすのではなく、診断やこれまでの治療内容を見直し、認知行動療法（CBT）、反復経頭蓋磁気刺激療法（rTMS）、電気けいれん療法（ECT）なども含めて治療を考えます。

治療抵抗性うつ病では、従来の抗うつ薬とは異なる仕組みで作用するケタミンやエスケタミンが検討されることもあります。

この記事では、うつ病の診療ガイドラインで用いられている考え方をもとに、抗うつ薬による薬物療法をどのように進めていくのかを中心に解説します。

うつ病の治療は重症度や患者さんの状態によって選択する

うつ病と診断されたからといって、すべての患者さんが同じ治療を受けるわけではありません。

治療を選ぶ際には、症状の重さ、生活への影響、自殺リスク、これまでの病歴、併存疾患などを確認します。

うつ病の治療には薬物療法と非薬物療法がある

うつ病の治療には、

  • 抗うつ薬などによる薬物療法
  • 認知行動療法などの精神療法
  • 休養や職場・家庭環境の調整
  • 運動や生活習慣への介入
  • rTMSやECTなどの脳刺激療法

があります。

これらは互いに排他的なものではありません。抗うつ薬と認知行動療法を組み合わせたり、薬物療法を行いながら休職や勤務調整を行ったりすることもあります。

軽症・中等症・重症によって治療方針は異なる

軽症うつ病では、必ずしもすべての患者さんに抗うつ薬が必要になるわけではありません。症状や患者さんの希望によって、心理教育、精神療法、環境調整などから治療を始めることもあります。

一方、中等症から重症になるにつれて、薬物療法の役割は大きくなります。

さらに、自殺の危険性が高い、食事や水分を十分に取れない、精神病症状を伴うといった重症例では、通常の外来で抗うつ薬の効果を待つだけではなく、入院治療やECTなどを検討する必要があります。

抗うつ薬を始める前に診断を確認する

うつ状態があるからといって、必ずしもうつ病とは限りません。

特に重要なのが双極症との鑑別です。

双極症のうつ状態は、症状だけを見るとうつ病とよく似ています。しかし、過去に躁状態や軽躁状態があれば、治療方針は異なります。

そのため、抗うつ薬を開始する前には、

  • 睡眠時間が短くても元気だった時期
  • 普段より非常に活動的だった時期
  • 話す量や行動量が極端に増えた時期
  • 浪費や衝動的な行動が増えた時期

などがなかったかを確認します。

甲状腺疾患などの身体疾患、他の薬剤、アルコールや物質使用などによって抑うつ症状が生じていないかを検討することも重要です。

薬物療法の基本は、一つの抗うつ薬を十分な量・期間使用して効果を評価することである

薬物療法を行う場合、基本となるのは一種類の抗うつ薬から治療を始めることです。

抗うつ薬にはいくつかの種類がある

現在のうつ病治療では、

  • SSRI
  • SNRI
  • NaSSA
  • その他の新規抗うつ薬
  • 三環系・四環系抗うつ薬

などが使用されます。

薬によって作用の特徴や副作用が異なります。

たとえば、眠気が出やすい薬、吐き気が出やすい薬、性機能に影響しやすい薬などがあります。そのため、単純に「最も強い抗うつ薬」を選ぶのではなく、症状、身体疾患、他の薬との組み合わせ、副作用への懸念などを考えて選択します。

最初から複数の抗うつ薬を使うことはない

原則として一剤から治療を開始する理由の一つは、効果と副作用を評価しやすくするためです。

複数の薬を同時に始めると、症状が改善したときにどの薬が有効だったのか分かりにくくなります。副作用が生じた場合も、原因となった薬を特定しにくくなります。

そのため、まず一つの抗うつ薬を使用し、その治療を適切に評価したうえで次の治療を考えます。

抗うつ薬は適切な量と期間を使用して評価する

抗うつ薬は服用した翌日に効果を判定できる薬ではなく、効果判定には2−4週間を要します。

少量から開始し、副作用を確認しながら必要に応じて治療量へ調整します。その後、一定期間経過をみながら、

  • 抑うつ気分
  • 意欲
  • 楽しさ
  • 睡眠
  • 食欲
  • 集中力
  • 不安
  • 日常生活や仕事への影響

がどの程度変化しているかを評価します。

ただし、症状が改善しない場合に、必ず最大量まで増量しなければならないわけではありません。薬剤によっては、一定以上増量しても効果の上乗せが小さく、副作用だけが増えることもあります。

治療では「寛解」を目指す

抗うつ薬の効果を考えるときには、単に「少し良くなったか」だけでなく、どこまで改善したかが重要です。

治療前より症状が明らかに改善した状態を反応、うつ症状がほとんどない状態を寛解と呼びます。

たとえば、治療前よりかなり楽になったとしても、

「仕事には戻れたが、何をしても楽しくない」

「気分は良くなったが、疲労感が強く休日はほとんど寝ている」

という場合には、まだ残っている症状があると考えます。

うつ病治療では、可能な限り寛解と生活機能の回復を目指します。

最初の抗うつ薬でほとんど良くならない場合は、別の抗うつ薬への切り替えを検討する

十分な治療を行っても、最初の抗うつ薬でほとんど改善しないことがあります。

その場合には、別の抗うつ薬への切り替えを検討します。

抗うつ薬の切り替えとは

切り替えとは、現在使用している抗うつ薬を別の抗うつ薬へ変更することです。

たとえば、

  • SSRIから別のSSRIへ変更する
  • SSRIからSNRIへ変更する
  • SSRIからミルタザピンなど別の特徴を持つ抗うつ薬へ変更する

といった方法があります。

一つのSSRIが効かなかったからといって、同じSSRIに分類される別の薬も効かないとは限りません。薬に対する反応や副作用には個人差があります。

最初の薬が効かなくても、次の薬が効くことはある

このことを示した代表的な研究がSTAR*Dです。

最初に使用したSSRIで十分な改善が得られなかった患者さんを別の抗うつ薬へ切り替えると、次の治療で寛解する人がいました。

つまり、一つ目の抗うつ薬で寛解しなかったことだけで、「抗うつ薬が効かないうつ病」と判断することはできません。

日本で行われたSUN☺D研究でも、初期治療で十分に改善しなかった患者さんに対して、抗うつ薬を継続する、別の抗うつ薬を追加する、別の抗うつ薬へ切り替えるといった治療戦略が比較されています。

切り替え方は薬によって異なる

抗うつ薬は、単純に「今日でAをやめ、明日からBにする」と変更できるとは限りません。

現在の薬を徐々に減らしながら新しい薬を開始することもあれば、薬の組み合わせによっては一定期間あける必要があります。

急な中止による抗うつ薬中断症候群や、薬を重ねることによる副作用・薬物相互作用に注意しながら切り替えます。

抗うつ薬である程度良くなった場合は、今の薬に別の薬を追加する「増強療法」を検討することがある

現在の抗うつ薬である程度改善したものの、寛解には届かない場合があります。

このときに検討される方法の一つが増強療法です。

増強療法とは

増強療法では、現在の抗うつ薬を続けながら、抗うつ薬とは異なる種類の薬を追加します。

代表的には、

  • 一部の第2世代抗精神病薬
  • リチウム

などが使用されます。

現在の抗うつ薬ですでに一定の改善が得られている場合、その効果を残しながら追加治療によって寛解を目指せることが増強療法の特徴です。

抗精神病薬とは、主に統合失調症の治療に用いられる薬ですが、一部の第2世代抗精神病薬には、統合失調症とは異なる目的・用量で、抗うつ薬の効果を高めるために使用されるものがあります。

増強療法では追加される副作用にも注意する

薬を一種類追加すれば、その薬による副作用の可能性も加わります。

たとえば第2世代抗精神病薬では、薬剤によって、

  • 落ち着かずじっとしていられないアカシジア
  • 眠気
  • 体重増加
  • 代謝への影響

などが問題になることがあります。

リチウムでは、血中濃度、腎機能、甲状腺機能などを確認する必要があります。

増強療法は、「効かないからとりあえず薬を足す」治療ではなく、現在の抗うつ薬を残す理由と、追加する薬によって期待できる利益があるかを考えて選択する治療です。

複数の抗うつ薬を組み合わせる併用療法という選択肢もある

増強療法とは別に、二種類の抗うつ薬を組み合わせる抗うつ薬併用療法があります。

増強療法が、

抗うつ薬＋抗うつ薬以外の薬

であるのに対し、併用療法は、

抗うつ薬＋別の抗うつ薬

という違いがあります。

たとえば、作用の特徴が異なる抗うつ薬を組み合わせることで、一剤だけでは改善しなかった症状への効果を期待します。

複数のランダム化比較試験をまとめたメタ解析では、一定の抗うつ薬の組み合わせについて単剤療法より高い治療効果が報告されています。

一方で、どの抗うつ薬を組み合わせても効果が高くなるわけではありません。

薬が増えるほど、

  • 眠気
  • 消化器症状
  • 性機能への影響
  • 体重への影響
  • 薬物相互作用

などへの注意も必要になります。

そのため、抗うつ薬併用療法も、単剤療法で不十分だったから自動的に行う治療ではありません。

切り替え・増強療法・併用療法のどれを選ぶか

ここまでの内容は、次のように整理できます。

現在の抗うつ薬への反応検討しやすい治療
十分に改善し寛解している現在の治療を継続
ほとんど改善していない別の抗うつ薬への切り替え
ある程度改善しているが症状が残る増強療法や抗うつ薬併用療法
強い副作用がある減量や切り替えなどを検討

ただし、これは治療を理解するための大まかな整理です。

実際には、同じ「部分的に改善した患者さん」でも、強い副作用があれば切り替えを選ぶことがあります。

逆に、現在の薬による改善が大きく、副作用がほとんどなければ、その薬を残して追加治療を行うことが合理的な場合があります。

治療選択には、

  • 改善の程度
  • 残っている症状
  • 副作用
  • 過去の治療歴
  • 身体疾患
  • 他の薬との組み合わせ
  • 患者さんの希望

を考慮します。

したがって、「無反応なら必ず切り替え、部分反応なら必ず増強」という機械的なルールではありません。

複数の薬物療法で改善しない場合には、診断と治療方針を改めて見直す

抗うつ薬を複数試しても十分に改善しないときに重要なのは、薬を際限なく追加することではありません。

一度立ち止まり、なぜ改善していないのかを再評価します。

これまでの治療が十分だったか確認する

「抗うつ薬が効かなかった」という治療歴でも、

  • 使用量が少なかった
  • 使用期間が短かった
  • 副作用のため服薬が不規則だった

という場合には、その薬が本当に無効だったとは判断できないことがあります。

どの薬を、どの量で、どのくらいの期間使用し、どの程度改善したのかを整理します。

診断や併存疾患を見直す

複数の抗うつ薬が効きにくい場合には、双極症など別の診断が隠れていないかも確認します。

また、

  • 不安症
  • PTSD
  • 発達特性
  • 睡眠障害
  • 物質使用
  • 身体疾患

などが治療経過に影響していることもあります。

治療抵抗性うつ病・難治性抑うつという考え方

十分な量と期間の抗うつ薬を複数使用しても十分な改善が得られない場合、治療抵抗性うつ病（Treatment-Resistant Depression：TRD）と呼ばれることがあります。

近年では、薬が何剤効かなかったかだけではなく、症状の慢性化、機能障害、副作用、併存疾患などを含めて考える難治性抑うつ（Difficult-to-Treat Depression：DTD）という概念も用いられています。

この段階では、薬の種類を増やすこと自体を目的にせず、治療全体を組み直すことが重要になります。

薬物療法以外の治療も、うつ病治療の重要な選択肢である

この記事では薬物療法を中心に説明していますが、うつ病には薬物療法以外にも有効な治療があります。

認知行動療法（CBT）

認知行動療法は、うつ病に対する有効性が確立している精神療法の一つです。

出来事そのものだけでなく、その出来事をどのように受け止め、どのような行動を取っているのかを整理し、症状の改善や再発予防を目指します。

抗うつ薬と組み合わせて行うこともあります。

反復経頭蓋磁気刺激療法（rTMS）

rTMSは、磁気刺激によって大脳皮質の活動に働きかける治療です。

抗うつ薬で十分な改善が得られない場合などに選択肢となります。

電気けいれん療法（ECT）

ECTは、全身麻酔下で脳に電気刺激を加え、治療的なけいれん発作を誘発する治療です。

特に、

  • 重症うつ病
  • 高い自殺リスク
  • 食事や水分摂取が困難
  • 精神病症状を伴う
  • 他の治療で十分な効果が得られない

といった場合に重要な治療選択肢となります。

ケタミン・エスケタミンという治療選択肢もある

治療抵抗性うつ病の分野では、ケタミンやエスケタミンも注目されています。

従来の抗うつ薬が主にセロトニンやノルアドレナリンなどのモノアミン系に作用するのに対し、ケタミンは主としてNMDA受容体を介したグルタミン酸系に作用します。

特徴の一つは、従来の抗うつ薬と比較して、一部の患者さんでは比較的速やかな抗うつ効果がみられることです。

海外では、複数の標準的な治療で十分な改善が得られなかったうつ病に対して、ケタミンやエスケタミンが治療選択肢として位置づけられています。

ただし、すべてのうつ病患者さんに最初から使用する治療ではありません。

日本でケタミンをうつ病治療に用いる場合には承認適応との関係も含め、治療の位置づけ、安全性、治療環境などについて十分に検討する必要があります。

うつ病に対するケタミン治療について知りたい方はこちらをご覧ください

うつ病の薬物療法では「次の一手」を適切に選ぶことが重要

うつ病の薬物療法では、最初の抗うつ薬だけですべてが決まるわけではありません。

まず一種類の抗うつ薬を適切に使用し、どの程度改善したのかを評価します。

その結果に応じて、現在の治療を続けるのか、別の抗うつ薬へ切り替えるのか、現在の薬を活かして増強療法や併用療法を行うのかを考えます。

そして、複数の治療で改善しない場合には、薬剤を追加し続けるのではなく、診断、併存疾患、心理社会的背景、非薬物療法を含めて治療全体を見直します。

うつ病治療の目的は、薬の種類や数を増やすことではありません。

うつ症状をできるだけ十分に改善し、その人の日常生活や社会生活を取り戻すことが治療の目的です。

まとめ

うつ病の薬物療法では、まず一種類の抗うつ薬を使用し、十分な量・期間をかけて効果と副作用を評価します。

最初の抗うつ薬で十分な効果が得られなかった場合でも、それだけで治療が行き詰まったわけではありません。

ほとんど改善しない場合には別の抗うつ薬への切り替え、ある程度改善している場合には増強療法や抗うつ薬併用療法が選択肢となります。

複数の薬物療法でも改善しない場合には、治療抵抗性うつ病や難治性抑うつの可能性を考え、診断や治療歴を見直すことが重要です。

そのうえで、認知行動療法、rTMS、ECTなどの非薬物療法や、治療抵抗性うつ病に対するケタミンなどを含め、より広い治療選択肢を検討します。

一つの抗うつ薬が効かなかったことは、「うつ病が治らない」という意味ではありません。

現在の治療がどの程度効いているのかを評価し、その結果に応じて次の治療を選んでいくことが、うつ病の治療では重要です。

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