はじめに｜抗うつ薬は、薬によって効果に違いがあるのか

うつ病の治療に使われる抗うつ薬には、さまざまな種類があります。日本でも、エスシタロプラム（レクサプロ）、セルトラリン（ジェイゾロフト）、パロキセチン（パキシル）、デュロキセチン（サインバルタ）、ベンラファキシン（イフェクサーSR）、ミルタザピン（リフレックス／レメロン）、ボルチオキセチン（トリンテリックス）など、多くの薬が使用されています。

これだけ多くの薬があると、「抗うつ薬はどれも同じくらい効くのか」「より効果の高い薬はあるのか」「効果だけでなく、続けやすさにも違いがあるのか」と疑問に感じる方もいるでしょう。

こうした疑問を検討した代表的な研究が、2018年にCiprianiらによって医学誌『Lancet』に発表された、21種類の抗うつ薬を比較した大規模な系統的レビュー・ネットワークメタ解析です。

本記事では、2018年にCiprianiらが発表したLancet掲載論文「Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder」をもとに、抗うつ薬によるうつ病の急性期治療について、どの薬が比較的効果が高く、どの薬が治療を続けやすかったのかを解説します。 

ただし、この研究を「抗うつ薬の順位表」として読むのは適切ではありません。後ほど詳しく説明しますが、集団全体で平均的に成績がよかった薬と、ある患者さんに最も適した薬は必ずしも同じではないからです。

21種類の抗うつ薬を11万人以上で比較し、「効くこと」と「続けやすいこと」を調べた研究

Ciprianiらは、抗うつ薬に関する膨大な臨床試験を検索し、最終的に522件の二重盲検ランダム化比較試験、合計116,477人を解析しました。

ランダム化比較試験とは、参加者を無作為に治療群へ振り分けて治療効果を比較する研究方法です。さらに二重盲検試験では、患者さんだけでなく治療効果を評価する側も、どの治療が割り当てられたか分からないようにします。期待や先入観が結果に影響することをできるだけ防ぐための方法です。

対象となった患者さんの平均年齢は44歳で、研究期間の中央値は8週間でした。多くは中等度から重度の大うつ病性障害の患者さんで、17項目版ハミルトンうつ病評価尺度（HAM-D17）の治療開始前の平均値は25.7点でした。HAM-Dは、不眠、抑うつ気分、意欲低下、不安などの症状を医療者が評価する尺度で、点数が高いほど抑うつ症状が重いことを意味します。

研究では、抗うつ薬を主に二つの視点から評価しています。

一つ目が有効性（efficacy）です。

主な指標となったのは「response」、つまり治療反応です。これは、治療開始前と比較してうつ症状の評価尺度が50％以上改善した状態を指します。

たとえば、ある評価尺度で治療前に30点だった患者さんが15点以下まで改善すれば、原則として「治療反応あり」と判断されるという考え方です。

この研究は、特定の抗うつ薬によってHAM-Dが平均何点下がったかを薬ごとに比較する研究ではありません。そのため「Aという薬では平均○点改善した」という結果ではなく、50％以上改善した患者さんがどの程度多かったかを中心に比較しています。

もう一つが受容性（acceptability）です。

この研究では、薬を「理由を問わず途中で中止した人」がどれくらいいたかを調べています。中止率が低い薬ほど、研究上はacceptabilityが高い、つまり比較的治療を継続しやすかったと考えます。

ここで重要なのは、「続けやすい薬＝副作用が少ない薬」とは限らないことです。

治療を中止する理由には、副作用だけでなく、「期待したほど改善しなかった」「通院を続けられなくなった」「本人の判断でやめた」など、さまざまな事情が含まれます。

したがって、今回の記事でいう「続けやすさ」は、薬そのものの副作用の少なさを直接比較したものではありません。

結果① 効果の高い抗うつ薬の具体例

まず重要な結果は、研究対象となった21種類すべての抗うつ薬が、急性期の大うつ病性障害に対してプラセボより有効だったことです。

有効性の解析には432件のランダム化比較試験、102,443人が含まれました。21種類すべてにおいて、「症状が50％以上改善する」という治療反応に至る可能性がプラセボより高いという結果でした。

論文のFigure 3Aでは、その結果が視覚的に示されています。

図：21種類の抗うつ薬とプラセボの有効性の比較。Cipriani A, et al. Lancet. 2018;391:1357–1366. Figure 3Aより引用（CC BY 4.0）。

この図を見ると、すべての薬がプラセボより治療効果が高い側に位置しています。

ただし、「プラセボより効く」という比較と、「抗うつ薬同士ではどの薬がより効くのか」という比較は分けて考える必要があります。

研究者らは、抗うつ薬同士を直接比較した研究についても別に解析しています。そこでは、

  • アゴメラチン（日本未承認）
  • アミトリプチリン（トリプタノール）
  • エスシタロプラム（レクサプロ）
  • ミルタザピン（リフレックス／レメロン）
  • パロキセチン（パキシル）
  • ベンラファキシン（イフェクサーSR）
  • ボルチオキセチン（トリンテリックス）

が、他の抗うつ薬と比較して有効性が高い結果を示すことが多かった薬として挙げられています。

一方、

  • フルオキセチン（Prozac、日本未承認）
  • フルボキサミン（デプロメール／ルボックス）
  • レボキセチン（日本未承認）
  • トラゾドン（デジレル／レスリン）

などは、直接比較では相対的な有効性が低い側に位置しました。

ここで注意したいのが、Figure 3Aの上から順番に、そのまま「最も優れた抗うつ薬ランキング」と考えないことです。

たとえば、プラセボとの比較ではアミトリプチリン（トリプタノール）の効果が最も大きい結果でした。しかし、だからといって「うつ病では最初にアミトリプチリンを使うべきだ」という結論にはなりません。

アミトリプチリンは古くから使用されている三環系抗うつ薬で、抗うつ作用が強い一方、眠気、口渇、便秘、起立性低血圧などが問題になる場合があります。治療では、効果だけでなく安全性や副作用なども含めて考える必要があります。

また、論文で比較された薬同士の差は、プラセボと抗うつ薬との差ほど大きなものではありませんでした。研究者ら自身も、すべての研究をまとめると、抗うつ薬同士の差は比較的小さかったとしています。

結果② 続けやすい抗うつ薬の具体例

次に、薬を途中で中止した割合を使って「続けやすさ」を比較しています。

acceptabilityの解析には、422件のランダム化比較試験、99,787人が含まれました。

プラセボとの比較では、アゴメラチン（日本未承認）とフルオキセチン（Prozac、日本未承認）だけが、統計学的に明確に治療中断が少ない結果でした。

一方、クロミプラミン（アナフラニール）はプラセボより中断が多い結果でした。

その他の多くの抗うつ薬では、プラセボとの間で「明確に中断が多い」「明確に中断が少ない」とまでは判断できませんでした。

Figure 3Bには、その結果が示されています。

図：21種類の抗うつ薬とプラセボの治療中断率の比較。Cipriani A, et al. Lancet. 2018;391:1357–1366. Figure 3Bに基づく図（原著Figure 3はCC BY 4.0）。

さらに抗うつ薬同士を直接比較すると、

  • アゴメラチン（日本未承認）
  • シタロプラム（日本未承認）
  • エスシタロプラム（レクサプロ）
  • フルオキセチン（Prozac、日本未承認）
  • セルトラリン（ジェイゾロフト）
  • ボルチオキセチン（トリンテリックス）

などは、比較的中断率が低い結果でした。(PubMed Central (PMC))

一方、

  • アミトリプチリン（トリプタノール）
  • クロミプラミン（アナフラニール）
  • デュロキセチン（サインバルタ）
  • フルボキサミン（デプロメール／ルボックス）
  • レボキセチン（日本未承認）
  • トラゾドン（デジレル／レスリン）
  • ベンラファキシン（イフェクサーSR）

などでは、他の抗うつ薬と比較して中断率が高い傾向が示されました。

ただし、この結果から「ベンラファキシンは副作用が多い」「エスシタロプラムは副作用が少ない」と直接結論づけることはできません。

今回のacceptabilityは、副作用による中止だけではなく、あらゆる理由による中止を含む指標だからです。

薬ごとの具体的な副作用の違いについては、別の記事で日本人を対象とした研究を取り上げる予定です。

結果③ 効果と続けやすさの両方から見ると、どの抗うつ薬が優れていたのか

実際の治療では、「効くかどうか」と「続けられるかどうか」のどちらか一方だけを考えるわけにはいきません。

非常によく効く薬であっても、患者さんにとって耐え難い副作用が出れば継続できません。一方、副作用が少なくても十分な治療効果が得られなければ、その薬を続ける意味は小さくなります。

Ciprianiらは、有効性と中断率を合わせて結果を検討したところ、

  • エスシタロプラム（レクサプロ）
  • ミルタザピン（リフレックス／レメロン）
  • パロキセチン（パキシル）
  • アゴメラチン（日本未承認）
  • セルトラリン（ジェイゾロフト）

などが、比較的高い治療反応と比較的低い中断率の両方を示したとしています。

日本の臨床でよく使用される薬だけを見ても、エスシタロプラム（レクサプロ）、ミルタザピン（リフレックス／レメロン）、パロキセチン（パキシル）、セルトラリン（ジェイゾロフト）が含まれています。

一方、レボキセチン（日本未承認）、トラゾドン（デジレル／レスリン）、フルボキサミン（デプロメール／ルボックス）は、研究全体では有効性とacceptabilityの両面で相対的に低い位置にありました。

それでは、すべてのうつ病患者さんにエスシタロプラムやセルトラリンなどを処方すればよいのでしょうか。

そう単純ではありません。

この研究で分かるのは、あくまで多数の患者さんを集めたときの平均的な傾向です。

実際の患者さんでは、抑うつ気分だけでなく、不眠が強い、食欲が低下している、不安や焦燥感が目立つ、痛みを伴っているなど、症状の組み合わせが異なります。

たとえば、ある患者さんでは眠気が出る薬が困る一方、不眠が非常に強い患者さんでは鎮静作用を治療に利用する場合もあります。

また、

  • 過去にどの薬が効いたか
  • どのような副作用が出たか
  • 他にどの薬を飲んでいるか
  • 身体疾患があるか
  • 年齢
  • 妊娠・授乳の可能性
  • 過量服薬した場合の安全性
  • 患者さん自身がどの副作用を避けたいか

なども重要です。

したがって、「研究で平均的に成績がよかった薬」と「その患者さんに最適な薬」は同じではありません。

大規模研究による薬剤間比較は重要な情報ですが、実際の薬剤選択では、それを患者さんごとの状態に当てはめて考える必要があります。

この研究の結果を読むときに知っておきたい限界

Ciprianiらの研究は、522件、11万人以上という非常に大規模なデータをまとめた重要な研究です。しかし、結果を理解するうえではいくつか注意点があります。

まず、これは急性期治療の研究です。

研究期間の中央値は8週間でした。そのため、「数年間飲み続けた場合にどの抗うつ薬が最もよいか」まで比較した研究ではありません。うつ病治療では、症状が改善した後も再燃・再発を防ぐために薬物療法を継続することがありますが、その長期的な違いは今回の研究だけでは分かりません。

また、今回の研究は大うつ病性障害の成人を対象としており、治療抵抗性うつ病、精神病症状を伴ううつ病、双極性障害などが一定以上含まれる試験は除外されています。そのため、難治性のうつ病に同じ結果をそのまま当てはめることはできません。

地域の偏りもあります。

522試験のうち、北米で実施された研究が48％、欧州が27％だったのに対し、**アジアで行われた研究は7％**でした。そのため、日本人患者さんについて薬ごとの違いを考える際には、日本人を対象とした研究も併せて見る必要があります。

研究の質にもばらつきがあります。

522件のうち、

  • バイアスリスクが低い研究：18％
  • 中程度：73％
  • 高い研究：9％

でした。また、薬剤間の比較についてのエビデンスの確実性は、比較する薬によって中等度から非常に低いまで幅がありました。

さらに、409件、全体の78％の試験が製薬企業から資金提供を受けていました。

研究者らの解析では、企業からの資金提供の有無によってresponseや中断率に大きな違いは確認されませんでした。ただし、企業から資金提供を受けていない研究そのものが少なかったため、この点についても慎重に考える必要があります。

もう一つ興味深いのが、「新しい薬」が比較試験で有利になりやすい可能性です。

ある薬が新薬として研究されたときには、その薬がすでに古い比較薬として使用されたときよりも、治療成績が良く出る傾向がありました。この「novelty effect（新薬効果）」を統計的に補正すると、抗うつ薬同士の差は小さくなりました。

この点からも、Figure 3を上から順番に「強い薬ランキング」として読むことには注意が必要です。

そして最も重要なのは、この研究の文献検索が2016年1月8日までであることです。

2018年に発表された非常に重要な研究ではありますが、その後にも抗うつ薬に関する研究は蓄積しています。抗うつ薬は「順位」だけでなく、その人に合った薬を選ぶことが重要

まとめ｜抗うつ薬は「順位」で選ぶだけでなく、その人に合った薬を選ぶことが重要

Ciprianiらの研究では、対象となった21種類すべての抗うつ薬が、成人の大うつ病性障害の急性期治療においてプラセボより有効でした。

その一方で、抗うつ薬同士を比較すると、有効性や治療の続けやすさには一定の違いがみられました。

アミトリプチリン（トリプタノール）、エスシタロプラム（レクサプロ）、ミルタザピン（リフレックス／レメロン）、パロキセチン（パキシル）、ベンラファキシン（イフェクサーSR）、ボルチオキセチン（トリンテリックス）などは、直接比較で比較的高い有効性を示しました。

一方、エスシタロプラム（レクサプロ）、セルトラリン（ジェイゾロフト）、ボルチオキセチン（トリンテリックス）などは、治療中断という観点でも比較的良好な結果を示しました。

しかし、この結果から「最も順位の高い薬から順番に使うべきだ」と考えるのは適切ではありません。

抗うつ薬による治療では、平均的な有効性だけでなく、症状の特徴、副作用、身体疾患、併用薬、過去の治療反応、患者さんの希望などを総合して薬を選ぶ必要があります。

また、今回紹介した研究は2016年までの臨床試験をまとめたものです。

その後、抗うつ薬の用量を増やすことで治療効果がどのように変わるのかについて、より新しい大規模な解析も行われています。これについては、Zhouらの研究を別の記事で詳しく解説します。

さらに、「どの抗うつ薬でどのような副作用が起こりやすいのか」という疑問については、今回のacceptabilityだけでは十分に答えることができません。日本人患者さんを対象として薬剤ごとの副作用を比較したKishiらの研究についても、別の記事で解説します。

抗うつ薬にはそれぞれ特徴があります。

大規模研究による比較は薬を選ぶための重要な手がかりですが、最終的には「一番順位の高い薬」を探すのではなく、一人ひとりの症状や治療歴に合った薬を選んでいくことが重要です。

参考文献

Cipriani A, Furukawa TA, Salanti G, Chaimani A, Atkinson LZ, Ogawa Y, Leucht S, Ruhe HG, Turner EH, Higgins JPT, Egger M, Takeshima N, Hayasaka Y, Imai H, Shinohara K, Tajika A, Ioannidis JPA, Geddes JR. Comparative efficacy and acceptability of 21 antidepressant drugs for the acute treatment of adults with major depressive disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 391(10128):1357-1366. 2018.